Verbesserung der Krebstherapie durch funktionalisierte

Den Forschern gelingt es, die krebsbekämpfende Wirksamkeit violetter photosynthetischer Bakterien zu verbessern, indem sie sie mit bioaktiven Molekülen und Polyethylenglykol-Derivaten markieren

Japan Advanced Institute of Science and Technology

Bild: Die Membranen photosynthetischer Bakterien wurden PEGyliert, um ihre Biokompatibilität und photothermische Umwandlung zu verbessern. Darüber hinaus wurden Fluoreszenzmarker und ein Anti-PD-L1-Antikörper angebracht, um eine Tumor-Targetierung und immunologische Aktivierung zu ermöglichen. Die manipulierten Bakterien zeigten in einem Mausmodell für Darmkrebs eine wirksame Tumorsuppression und immunologische Reaktionen.mehr sehen

Bildnachweis: Eijiro Miyako von JAIST.

Ishikawa, Japan – Die präzise Bekämpfung bösartiger Tumore ist für biomedizinische Forscher eine Herausforderung. Allerdings wird dieses Szenario in naher Zukunft wahrscheinlich einen Paradigmenwechsel erleben, und zwar durch den Einsatz speziell entwickelter Bakterien, die bösartige Zellen effizient eliminieren können.

Der Einsatz von Bakterien gegen Krebszellen oder die Bakterientherapie kann durch Gentechnik und Nanotechnologie weiter verbessert werden. Seine Wirksamkeit kann jedoch aufgrund technischer Einschränkungen und der möglichen Entwicklung einer Antibiotikaresistenz beeinträchtigt sein. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, eine moderate, aber wirksame chemische Modifikation von Bakterien zu erreichen, um ihre Biokompatibilität und Funktionalität zu verbessern, damit ihre medizinischen Fähigkeiten nicht beeinträchtigt werden.

In letzter Zeit sind bestimmte Arten von violetten photosynthetischen Bakterien (PPSB) aufgrund ihres Potenzials, die Herausforderungen der Bakterientherapie zu bewältigen, ins Rampenlicht gerückt. Um dies weiter zu untersuchen, berichtet eine am 14. August 2023 online in Nano Today veröffentlichte Studie über die Verwendung von chemisch modifiziertem PPSB zur Erkennung und Beseitigung schwer zu beseitigender Krebszellen in einem Mausmodell.

Die von außerordentlichem Professor Eijiro Miyako vom Japan Advanced Institute of Science and Technology (JAIST) geleitete Studie wählte Rhodopseudomonas palustris (RP) als optimales Bakterium für die Durchführung der Studien aus. „RP zeigte hervorragende Eigenschaften wie Fluoreszenz im nahen Infrarot (NIR), photothermische Umwandlung und geringe Zytotoxizität. Es absorbiert NIR-Licht und produziert freie Radikale – eine Eigenschaft, die genutzt werden kann, um Krebszellen abzutöten“, erklärt Prof. Miyako.

Um die therapeutische Wirksamkeit des isolierten Stamms zu verbessern, suchte das Team nach chemischen Modifikationen, um die Bakterienmembranen zu verändern. Zunächst führten sie eine Membran-PEGylierung durch, also die Anlagerung von Polyethylenglykol-Derivaten an die Zellwände der Bakterien. Frühere Untersuchungen deuten darauf hin, dass die bakterielle PEGylierung dabei hilft, die Immunantwort des Wirts zu umgehen und Lichtenergie in Wärme umzuwandeln, die dann zur selektiven Eliminierung von Krebszellen genutzt werden kann.

Die ersten Ergebnisse waren ermutigend. Beispielsweise hatte die Beschichtung der RP-Membranoberfläche mit einem „Biokompatiblen Anker für Membrane (BAM)“ mindestens eine Woche lang keinen negativen Einfluss auf die Lebensfähigkeit der RP-Zellen. Darüber hinaus wurden die BAM-funktionalisierten RPs nicht durch Phagozytose durch Makrophagen eliminiert – Zellen, die eine Schlüsselrolle bei den Abwehrmaßnahmen des Immunsystems gegen bakterielle Invasionen spielen.

Als nächstes befestigten die Forscher ein fluoreszierendes „Alexa488-BSA“-Konjugat an den BAM-funktionalisierten RPs und schufen so einen Bakterienkomplex mit einem verfolgbaren Fluoreszenzmarker. Dieses Konjugat wurde anschließend durch einen „PD-L1“-Antikörper ersetzt. Frühere Studien haben gezeigt, dass Krebszellen auf ihrer Oberfläche ein Protein namens „Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1)“ exprimieren. PD-L1 kann das Abwehrsystem des Wirts durch Bindung an PD-1-Rezeptoren reibungslos ausschalten. Dadurch können sich die Krebszellen der Erkennung und Beseitigung durch das Immunsystem entziehen. Anti-PD-L1-Antikörper blockieren diese Interaktion und verhindern so, dass Krebszellen die durch das Immunsystem vermittelte Zerstörung umgehen.

Wie erwartet hemmten sowohl Anti-PD-L1-BAM-RP als auch RP das Tumorwachstum in einem Mausmodell für Darmkrebs. Allerdings zeigten Anti-PD-L1-BAM-RP, BAM-RP und RP bei Anregung mit einem Laser eine besonders dramatische Antikrebswirkung. Tatsächlich verschwanden solide Tumoren vollständig nach der Laserbestrahlung von Anti-PD-L1-BAM-RP, BAM-RP oder RP, die tumortragenden Mäusen injiziert wurden. Darüber hinaus zeigten bei der Beurteilung der photothermischen Umwandlungseigenschaften sowohl Anti-PD-L1-BAM-RP als auch natürliches RP aufgrund der Anwesenheit von lichtgesteuerten Bakteriochlorophyll (BChl)-Molekülen eine starke photothermische Umwandlung.

Unter den verschiedenen Biokonjugaten zeigte Anti-PD-L1–BAM–RP im Anfangsstadium der Behandlung die höchste Wirksamkeit. Darüber hinaus war es weder für umliegende gesunde Zellen noch für den murinen Wirt toxisch. Nachfolgende Experimente enthüllten den zugrunde liegenden Mechanismus der Vernichtung von Dickdarmtumoren im Mausmodell.

„Unsere Ergebnisse zeigten, dass lichtgesteuerte funktionelle Bakterien im Mausmodell von Darmkrebs wirksame optische und immunologische Funktionen zeigten. Darüber hinaus wurde die NIR-Fluoreszenz der manipulierten Bakterienkomplexe zur Lokalisierung von Tumoren genutzt und ebnete so effektiv den Weg für die zukünftige klinische Umsetzung“, sagt Prof. Miyako.

Er fügt hinzu: „Wir glauben, dass diese Bakterientechnologie in 10 Jahren für klinische Studien verfügbar sein und positive Auswirkungen auf die Krebsdiagnose und -therapie haben könnte.“

Wir hoffen, dass die Bakterientherapie Forschern, Onkologen und Krebspatienten die dringend benötigte Linderung verschafft.

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Referenz

Titel der Originalarbeit:

Krebsimmuntheranostika unter Verwendung bioaktiver nanobeschichteter photosynthetischer Bakterienkomplexe

Autoren:

Sheethal Reghu, Seigo Iwata, Satoru Komatsu, Takafumi Nakajo, Eijiro Miyako*

Tagebuch:

Nano heute

DOI:

10.1016/j.nantod.2023.101966

Über das Japan Advanced Institute of Science and Technology, Japan

Das 1990 in der Präfektur Ishikawa gegründete Japan Advanced Institute of Science and Technology (JAIST) war die erste unabhängige nationale Graduiertenschule in Japan. Jetzt, nach 30 Jahren stetigen Fortschritts, hat sich JAIST zu einer der führenden Universitäten Japans entwickelt. JAIST verfügt über mehrere Außencampusse und ist bestrebt, fähige Führungskräfte mit einem hochmodernen Bildungssystem zu fördern, in dem Vielfalt im Mittelpunkt steht. Etwa 40 % der Alumni sind internationale Studierende. Die Universität verfügt über einen einzigartigen Stil der Graduiertenausbildung, der auf einem sorgfältig konzipierten, studiengangsorientierten Lehrplan basiert, um sicherzustellen, dass ihre Studierenden über eine solide Grundlage verfügen, auf der sie Spitzenforschung betreiben können. JAIST arbeitet auch eng mit lokalen und ausländischen Gemeinschaften zusammen, indem es die gemeinsame Forschung zwischen Industrie und Wissenschaft fördert.

Über den außerordentlichen Professor Eijiro Miyako vom Japan Advanced Institute of Science and Technology, Japan

Dr. Eijiro Miyako ist außerordentlicher Professor am Materials Chemistry Frontiers Research Area des Japan Advanced Institute of Science and Technology (JAIST). Er erhielt seinen Ph.D. in Chemie- und Bioverfahrenstechnik an der Universität Kyushu. Das Labor von Dr. Miyako forscht in den Bereichen Biochemie, Biomaterialien, Biomedizintechnik und Nanomaterialien. Er hat über 70 Veröffentlichungen vorzuweisen, darunter solche, die in Scientific Reports, Nature Communications, Angewandte Chemie International Edition und Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America veröffentlicht wurden. Darüber hinaus ist er Träger zahlreicher Forschungspreise.

Informationen zur Finanzierung

Diese Arbeit wurde finanziell unterstützt von der Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) KAKENHI Grant-in-Aid for Scientific Research (A) (Grant-Nummer 23H00551), JSPS KAKENHI Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering) (Grant-Nummer). 22K18440), die Japan Science and Technology Agency for Adaptable and Seamless Technology Transfer Program through Target-driven R&D (Grant Number JPMJTR22U1), Institute for Fermentation, Osaka (IFO) und die Uehara Memorial Foundation.

Nano heute

10.1016/j.nantod.2023.101966

Krebsimmuntheranostika unter Verwendung bioaktiver nanobeschichteter photosynthetischer Bakterienkomplexe

14.08.2023

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